ADN et vieillissement prématuré 09.05.2015

Toutes les personnes vieillissent différemment, certaines plus vite, d'autres plus lentement, mais, dans l'ensemble, les signes de vieillesse apparaissent chez tout le monde à peu près au même âge. À une exception près: dans le cas où une personne est atteinte de progeria, elle commence à vieillir extrêmement tôt. Cette maladie a deux variantes, les enfants et les adultes, les enfants s'appellent le syndrome de Hutchinson-Gilford, les adultes - le syndrome de Werner.

Les enfants atteints de progéria souffrent de maladies caractéristiques de la vieillesse : amincissement et rides de la peau, calvitie, maladies cardiovasculaires, troubles du métabolisme des lipides, athérosclérose, problèmes articulaires, etc. Ils présentent un fort ralentissement de la croissance et développent un aspect caractéristique : grosse tête, petit visage pointu, mâchoire inférieure sous-développée. En moyenne, les patients atteints d'une forme infantile de progeria ne vivent pas plus de 12 à 13 ans.

Les personnes atteintes de progeria adulte vivent plus longtemps, mais elles subissent également des changements liés à l'âge beaucoup plus tôt que d'habitude - dans la vingtaine, les cheveux commencent à grisonner et à tomber, à l'âge de 20 ans, les cataractes, l'ostéoporose et d'autres maladies, telles que le diabète, développer, et généralement une personne atteinte du syndrome de Werner ne vit pas plus de 30 ans. On sait que, au moins dans la forme sévère, une grande partie des mêmes changements moléculaires se produisent dans les cellules que lors du vieillissement normal, donc si nous trouvons un moyen de ralentir la progeria, cela peut nous donner un outil contre le vieillissement en général.

Les secrets de la maladie pourraient être compris en observant les cellules souches obtenues à partir de personnes malades. Il y a quelque temps, des chercheurs du Salk Institute for Biological Research ont réussi à transformer les cellules cutanées d'enfants atteints du syndrome de Hutchinson-Gilford en un analogue des cellules souches embryonnaires, les cellules souches pluripotentes induites. De plus, il était possible de les expérimenter, en découvrant ce qui n'allait pas dans les processus souches chez les patients atteints de progeria. Mais lorsqu'ils ont essayé de faire de même avec les cellules de patients atteints du syndrome de Werner, rien n'y a fait - leurs cellules étaient trop endommagées par la maladie pour résister à un retour à l'état souche, indifférencié. Puis Juan Carlos Izpisua Belmonte (Juan Carlos Izpisua Belmonte), avec des collègues de l'Académie chinoise des sciences et de l'Université de Pékin, a emprunté une voie différente - ils ont modélisé la progeria dans des cellules initialement saines.

On sait que le syndrome de Werner s'accompagne de mutations du gène WRN, qui est impliqué dans les processus de copie et de réparation de l'ADN. Ainsi, pour créer un modèle de la maladie, les chercheurs ont simplement cassé ce gène dans des cellules souches d'un embryon humain. Les cellules embryonnaires en cours de développement se transforment en variétés plus spécialisées, qui à l'avenir peuvent donner naissance à l'un ou l'autre tissu - par exemple, en cellules souches mésenchymateuses, les "ancêtres" du tissu adipeux, du cartilage et des os. Dans un article paru dans Science, les auteurs écrivent que lorsque des cellules souches avec un gène WRN non fonctionnel se sont transformées en cellules mésenchymateuses, elles ont immédiatement commencé à vieillir de façon spectaculaire : beaucoup de dommages se sont accumulés dans leur ADN, elles ont cessé de se diviser et, finalement, leur les télomères ont été fortement raccourcis. C'est le nom des extrémités des chromosomes qui, lors de la copie de l'ADN, protègent les gènes des dommages liés aux particularités du travail du copieur de protéines. Les télomères raccourcissent à chaque division cellulaire et sont donc considérés comme une sorte d'horloge moléculaire qui mesure la durée de vie.

Cependant, les cellules atteintes du syndrome de Werner avaient une autre caractéristique qui a surtout attiré l'attention des auteurs de l'ouvrage. On sait que l'ADN dans le noyau cellulaire est en complexe avec des protéines. Certains d'entre eux effectuent une sorte de travail continu sur certains gènes (par exemple, ils synthétisent l'ARN), tandis que d'autres jouent un rôle structurel, en maintenant des fragments de chromosomes assez volumineux dans un état compact. La partie structurée et emballée de l'ADN est appelée hétérochromatine. Et il s'est avéré que dans les cellules malades, il y a très peu d'hétérochromatine - en d'autres termes, l'ADN avec le syndrome de Werner arrive à un état libre et "ébouriffé".

La même chose peut être observée lors du vieillissement normal : lorsqu'on a comparé l'état des chromosomes chez plusieurs personnes d'âges différents, on a constaté que plus une personne est âgée, moins son ADN est empaqueté dans les noyaux. De toute évidence, avec la progeria, le même processus se produit plus rapidement et commence plus tôt - peut-être déjà dans les premiers stades du développement individuel. Pourquoi un état désordonné et décompressé des chromosomes peut-il entraîner de telles conséquences ? Si un gène est sous une forme hétérochromatique, cela signifie qu'il est inactif, éteint, est dans un état dormant. Si l'emballage s'affaiblit, nos gènes commenceront à s'activer, ce qui devrait être silencieux. Une telle activité inutile peut conduire collectivement au vieillissement. D'autre part, on sait que sous une forme hétérochromatique scellée, il existe des éléments génétiques mobiles qui sautent d'un endroit à l'autre dans l'ADN, provoquant ainsi des mutations indésirables.

D'autres expériences montreront si le déballage général et le désordre de l'ADN entraînent réellement tous ces changements caractéristiques des cellules vieillissantes, et si cela se produit dans tous les cas de progéria, tant chez l'enfant que chez l'adulte. Mais, si cela est vrai, les biologistes pourraient se concentrer sur le conditionnement de l'ADN en tant que cible médicamenteuse potentielle qui pourrait aider à retarder le vieillissement, à la fois prématuré et normal.